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生長因子是一類通過與特異的、高親和的細(xì)胞膜受體結(jié)合,調(diào)節(jié)細(xì)胞生長與其他細(xì)胞功能等多效應(yīng)的多肽類(三個或三個以上氨基酸分子組成的化合物叫多肽)物質(zhì)。生長因子由多種細(xì)胞分泌,作用于特定的靶細(xì)胞,能夠調(diào)節(jié)細(xì)胞分裂、基質(zhì)合成與組織分化。表皮生長因子EGF、白細(xì)胞介素類生長因子(IL-1、IL-3、IL-6等)等都是讀者們熟悉的生長因子類型。
成纖維細(xì)胞生長因子(fibroblast growth ?factor,F(xiàn)GF)家族至少有28個不同的成員,主要分布于上皮或內(nèi)皮細(xì)胞。它們通過結(jié)合其受體(fibroblast growth factor ?receptors,F(xiàn)GFRs),激活其調(diào)控的下游信號通路,在促分裂(胚胎發(fā)生、生長發(fā)育等)和非促分裂(神經(jīng)調(diào)節(jié)、代謝調(diào)節(jié)等)等生物學(xué)過程中起著重要作用。
FGFRs是一類典型的受體酪氨酸激酶(receptor tyrosine kinases,RTKs),其家族包括FGFR1、FGFR2、FGFR3和FGFR4四種受體。這些受體具有重疊識別的特點(diǎn),即一個FGFR受體能夠以相似的結(jié)合親和力與不同的FGFs結(jié)合;同樣,每個FGF能夠與不同的FGFRs結(jié)合。近年來,不少研究表明FGFR的高表達(dá)、突變等導(dǎo)致其信號通路異常激活,異常激活使腫瘤細(xì)胞以”自給自足”的方式維持生長,促進(jìn)細(xì)胞增殖、上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化和血管生成以及腫瘤細(xì)胞的侵襲、轉(zhuǎn)移和對治療的耐受,與乳腺癌、肺癌、尿路上皮癌、子宮內(nèi)膜癌、卵巢癌等多種疾病的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)。
2016年1月在Clinical Cancer Research期刊中發(fā)表的文章,用下一代測序技術(shù)描述了來自各種癌癥的4853個患者樣品中FGFR的突變情況,包括擴(kuò)增,突變和重排。在測序的4853種癌癥中,該研究觀察到FGFR突變總發(fā)生率為7.1%(17個癌癥具有多個FGFR改變)。
2020年,中國學(xué)者對中國的腫瘤患者中也進(jìn)行了在多癌種中FGFR改變情況的分析。發(fā)現(xiàn)在745例患者中,表達(dá)改變的發(fā)生率為7%。其中8.5%的突變患者有不少于1種FGFR亞型的基因改變。在消化系統(tǒng)腫瘤(包括結(jié)直腸癌【31%】、胃癌【16.8%】和食管癌【12.7%】)和乳腺癌中的發(fā)生率均較高。
更成為泛癌種治療的新希望
該批準(zhǔn)是基于一項名稱為BLC2001的多中心、開放標(biāo)簽、單臂的臨床試驗。該研究納入受試患者87人,這些患者在至少一次化療之前或之后發(fā)生了進(jìn)展,并且至少有一個以下的基因改變:在中心實(shí)驗室進(jìn)行的CTA檢測發(fā)現(xiàn)FGFR3基因突變或FGFR基因融合。所有患者接受厄達(dá)替尼每天一次8mg,在血清磷酸鹽符合水平(約第14-17天時)之后,增加至每天一次9mg,治療直至疾病進(jìn)展或不可接受的毒性。
試驗結(jié)果顯示出,在所有患者中,客觀緩解率(ORR)為32.2%,其中完全緩解為2.3%,部分緩解為29.9%;中位緩解持續(xù)時間為5.4個月。其中,對于FGFR突變的64位患者來說,ORR為40.6%;對于FGFR融合的18位患者來說,ORR為11.1%。
此外,在臨床試驗登記平臺clinicaltrial.gov上,可以查詢到總計10項進(jìn)行中的厄達(dá)替尼II期及III期研究,涉及病種包括膀胱癌、前列腺癌、及其他多種實(shí)體瘤。其在更多癌種中的表現(xiàn)值得期待。
建議的初始劑量為口服8mg,每天一次。當(dāng)用藥14-21天后,檢測血清磷酸鹽(PO4)水平,符合標(biāo)準(zhǔn)且可耐受后,劑量增加到9mg,每天一次。
使用方法:整片吞咽,不可咀嚼、壓碎或分裂。隨餐或不隨餐。可盡量在每日固定時間服用。如果服用后發(fā)生嘔吐不需要補(bǔ)服。如果出現(xiàn)漏服,在發(fā)現(xiàn)時立刻服用當(dāng)日劑量,次日恢復(fù)常規(guī)服用規(guī)律,不應(yīng)服用多余的藥片來彌補(bǔ)錯過的劑量。
- 眼部疾病:Balversa可引起中央性漿液性視網(wǎng)膜病變/視網(wǎng)膜色素上皮脫離(CSR/RPED)。應(yīng)在治療的頭四個月的每月、以后每三個月以及在出現(xiàn)任何視覺癥狀時候進(jìn)行眼科檢查。發(fā)生CSR/RPED時應(yīng)停用Balversa,如果4周內(nèi)仍未解決或嚴(yán)重性為4級,則永久停用Balversa。
- 高磷酸鹽血癥:磷酸鹽水平升高是Balversa的藥效學(xué)作用。應(yīng)監(jiān)測高磷血癥并在需要時調(diào)整劑量。
- 胚胎-胎兒毒性:可引起胎兒傷害。應(yīng)提示患者藥物對胎兒的潛在風(fēng)險并建議采取有效的避孕措施。
當(dāng)發(fā)生高磷酸血癥、CSR/RPED或其他三四級不良反應(yīng)時,可以根據(jù)不良反應(yīng)類型和程度暫停用藥、調(diào)整劑量或永久停用Balversa。劑量降低至4mg仍無法耐受則需停用Balversa。
- CYP2C9或CYP3A4的強(qiáng)抑制劑:考慮使用其他藥物或密切監(jiān)測不良反應(yīng)。
- CYP2C9或CYP3A4的強(qiáng)誘導(dǎo)劑:避免與Balversa并用。
- CYP2C9或CYP3A4的中度誘導(dǎo)劑:將Balversa劑量增加至9mg。
- 改變血清磷酸鹽水平的試劑:避免在初始劑量調(diào)整期之前與可能改變血清磷酸鹽水平的試劑同時使用。
- CYP3A4底物:避免與窄治療指數(shù)(NTI)的敏感CYP3A4底物同時使用。
- OCT2底物:考慮使用替代劑或根據(jù)耐受性考慮減少OCT2底物的劑量。
- P-gp底物:如必須同時服用兩種藥物,則應(yīng)在使用具有窄治療指數(shù)的P-gp底物之前或之后間隔至少6小時進(jìn)行Balversa用藥。
藥之友

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