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三代 ALK-TKI 洛拉替尼躋身國家醫保，ALK 靶向藥物如何選擇？

2023 年 3 月 1 日，2022 版國家醫保目錄正式開始實施，今年更新的醫保談判藥品中的洛拉替尼是肺癌重磅藥物之一。洛拉替尼在我國上市之前我們將其稱為勞拉替尼，其為三代 ALK 靶向代表藥物。

三代 EGFR 代表的靶向藥物奧希替尼出色表現，三代 ALK 靶向藥物代表洛拉替尼在我國上市之前就被國內腫瘤界給予厚望。洛拉替尼直到 2022 年 4 月底才正式獲 NMPA 批準在國內上市，不過這個時間點也卡在去年醫保談判報名日期之前，說明洛拉替尼也是奔著今年醫保談判而去的。果不其然，洛拉替尼確實順利進入今年醫保談判目錄。

這樣我們國家醫保目錄中 ALK 靶向藥物的一代、二代、三代都已集齊，阿來替尼（二代目）和洛拉替尼（三代目）在和克唑替尼（一代目）的頭對頭比較研究中都取得完勝，這樣一來阿來替尼和洛拉替尼都獲得?NCCN?首選推薦地位（Preferred）, 作為一代的克唑替尼可以說已經被后來者拍在了沙灘上，因此 ALK 融合的晚期 NSCLC 首選二代、三代是沒有爭議的。

但首選阿來替尼還是洛拉替尼現在依然沒有統一的意見，那么作為 ALK 三代目的洛拉替尼在哪些方面有優勢，哪些人群建議選擇呢？下面我們結合循證醫學證據探討一下。

洛拉替尼為什么是三代 ALK-TKI?

ALK-TKI 均為三磷酸腺苷（ATP）競爭性抑制劑，其通過與 ALK 融合蛋白激酶域的 ATP 結合口袋競爭性結合，抑制 ALK 活性，阻斷下游信號通路的激活，從而發揮抗腫瘤作用。

一代的 TKI 克唑替尼、二代的 TKI 阿來替尼、塞瑞替尼等藥物，均為無環類、長鏈狀化合物，而三代的洛拉替尼基于一代、二代 TKI 的問題進行優化，采用了完全不同的小分子大環酰胺結構，此種結構有以下優勢：

1、與無環類化合物相比，大環結構更緊湊，增加了埋藏面積，幾乎可以完全進入 ATP 結合位點的口袋中心，與激酶域的相互結合作用力更強、結合也更加穩固，有利于提高抗耐藥能力。

2、藥物分子量更小，并提高了分子親脂性，有利于減少 P-糖蛋白（P-gp）的外排作用，增強穿越血腦屏障的能力，從而有效針對 ALK 突變患者的腦轉移問題。

3、二代 TKI 藥物分子量相對較大，因此更易受到溶劑前區域突變的影響，如 G1202R 突變就是導致二代 TKI 耐藥的最主要突變之一，小分子大環酰胺結構可避免這種情況發生。

此外洛拉替尼的結構還是柔性可折疊的，結合位點也更加全面，這些特點都增強了洛拉替尼的抗腫瘤活性。

洛拉替尼療效如何？

洛拉替尼用于一線我們看一下其 CROWN 研究，CROWN 研究是一項國際、進行中的、隨機、Ⅲ期研究，對比洛拉替尼與克唑替尼一線治療 ALK 陽性 NSCLC 的結果。

2022 年美國癌癥研究協會（AACR）大會更新了 CROWN 研究隨訪 3 年的最新結果，意向治療人群（ITT）中洛拉替尼組和克唑替尼組的中位隨訪時間分別為 36.7 個月和 29.3 個月。

由盲態獨立審評中心（BICR）評估的洛拉替尼組中位 PFS 尚未達到（克唑替尼組為 9.3 個月），HR 低至 0.27（95%CI：0.184-0.388），為 ALK 陽性晚期 NSCLC 患者帶來顯著的無進展生存獲益。

洛拉替尼用于 ALK+NSCLC 二線治療，我們看一項來自日本的回顧性、多中心、觀察性研究。該研究為一項真實世界的觀察性研究，主要評估對一線 (1L) 阿來替尼后 ALK+NSCLC 患者給予洛拉替尼后臨床療效。

研究結果顯示：1L 阿來替尼，2L 洛拉替尼的 TTF 為 10.8 個月 (95% CI, 3.9-13.8 個月); 1L 阿來替尼,?≥3L 洛拉替尼的 TTF 為 11.5 個月 (95% CI, 2.9 個月，不可評估 [NE])。

有腦轉移的患者中位 TTF 為 11.5 個月 (95% CI, 3.9 月-NE)，無腦轉移的患者中位 TTF 為 9.9 個月 (95% CI, 4.3-13.8 月)。1L 阿來替尼, 2L 洛拉替尼的 ORR 為 44.0% (95% CI, 24.4%-65.1%); 1L 阿來替尼, ≥3L 洛拉替尼的 ORR 為 23.5% (95% CI, 6.8%-49.9%)。

研究結論：在沒有遺傳耐藥機制信息的患者中，在阿來替尼之后再接受洛拉替尼治療的 TTF 超過 10 個月。

來自與我國臺灣 ALK 陽性非小細胞肺癌患者的真實研究證據發現，洛拉替尼作為二線及以上的 ALK 陽性非小細胞肺癌的中位總 PFS 9.5 個月，洛拉替尼作為第 2 個 TKI 的患者中位 PFS 不成熟。

洛拉替尼作為第 3 個 ALK TKI 及后線 ALK TKI 時，中位 PFS 分別為 14.6 個月和 9.5 個月。對于有腦轉移基線的患者，中位 PFS 為 15.4 個月。

洛拉替尼 VS. 阿來替尼百家爭鳴

雖說 CROWN 研究尚未完結，洛拉替尼的中位 PFS 尚未達到，但現有的研究結果已經能確定：洛拉替尼用于 ALK 融合晚期 NSCLC 大幅顯著優于克唑替尼，但對于洛拉替尼用于一線，一些學者對此有異議，形成了正反兩派。

正方：支持洛拉替尼作為一線首選 ALK 抑制劑

原因：洛拉替尼在 CROWN 研究中相比其他 ALK 抑制劑具有 HR、PFS 優勢，因而其療效占優，推薦一線使用。

1、HR 優勢：

單獨分析 CROWN 研究數據，與克唑替尼相比，洛拉替尼具有「best-in-class」的無進展生存期（PFS）獲益優勢（風險比 [HR]= 0.24，95%?可信區間?[CI]：0.14～0.41）。

相比之下，將其他下一代 ALK 抑制劑阿來替尼、布加替尼和恩沙替尼與克唑替尼進行對比試驗，產生的 PFS HRs 較為相似，范圍為 0.51-0.37。

2、PFS 優勢：

假設一個隨時間推移的恒定比例風險模型，基于 BIRC 評估結果粗略計算克唑替尼的中位 PFS 預計為 9.3 個月，HR 為 0.28（95% CI: 0.19-0.41），洛拉替尼中位 PFS 預估為 33.2 個月（95%CI: 22.7-48.9 個月）。同樣，根據研究者評估結果，克唑替尼的中位 PFS 預計為 9.1 個月，HR 為 0.21（95%CI：0.14-0.31），洛拉替尼中位 PFS 預估為 43.3 個月（95%CI: 29.4+65.0 個月）。如果實現這兩個預測數字，將是任何 ALK TKI 在一線治療中最長中位 PFS。

3、洛拉替尼各亞組全面優勢：

CROWN 試驗森林圖中的所有亞組分析結果均顯示洛拉替尼優于克唑替尼，結果具有統計學意義。

反方：反對洛拉替尼作為一線首選 ALK 抑制劑

原因：ALK+ NSCLC 的 PFS 有一定的寬容度，洛拉替尼可以考慮二線使用，而且洛拉替尼不良反應較嚴重，該藥在臨床上未顯著改善患者生活質量評分。

1、ALK+ NSCLC 的全程管理：

近期研究發現，100 多名使用阿來替尼的晚期 ALK 陽性患者分析報告其中位總生存期達到 86 個月，遠遠的高于阿來替尼的 34.8 個月（mPFS）的時間長度。

因此，實際上幾乎所有 ALK+肺癌患者最終均會接受后線治療。而目前并沒有充足的證據表明前期應用洛拉替尼的治療效果優于其在后線治療中所發揮的作用。也就是說，不同一線治療方案對應的初始 PFS 差異可以通過有效的后線治療管理進行補償。

2、毒性問題：

從 ALK 靶向治療應用于臨床開始，ALK+晚期 NSCLC 的治療理念已經從「不惜一切代價治療癌癥」轉變為追求「完美控制疾病并合理保證患者的生活質量」這一目標。洛拉替尼的不良反應包含：高甘油三酯血癥和高膽固醇血癥、周圍神經病變、水腫和藥物相關的增重。

其中比較嚴重不良反應是洛拉替尼對于神經系統功能的影響，在 CROWN 研究中，21% 的患者出現認知問題，16% 的患者出現與情緒相關的洛拉替尼不良反應。根據 CROWN 研究數據，洛拉替尼在全球的使用并未在臨床上顯著改善患者生活質量評分。

ALK 融合突變類型與靶向藥物選擇

EGFR 突變已經完全走向了精準化指導治療的道路，我們說 EGFR 突變時需注明患者是 19 位外顯子缺失突變還是 21 位 L858R 點突變還是 20 位 T790M 點突變，還是其他非典型突變。但 ALK 實際上尚未完全走向精準化治療的道路。

ALK 基因融合過程中，ALK 基因需要斷裂，其斷裂點比較保守（20 外顯子，一般報告會寫：ALK:intron20），但其融合伴侶非常多，在 NSCLC 患者中，ALK 融合基因的最常見分子伴侶為 EML4 基因（95% 左右），其他融合分子伴侶還有 TFG、KLC1、SOCS5、H1P1、TPR、BIRC6 等。

即使是 EML4 基因，也有很多亞型，截至目前，已經發現了 15 種以上的 EML-ALK 融合變體亞型，其中，最常見的是 EML4 的變體 1（通常稱為 v1; 外顯子 13 與 ALK 的外顯子 20 融合 [E13;A20]，占比為 43%）和 EML4 的變體 3v3a/b（通常稱為 v3，EML4 的外顯子 6a/b 與 ALK 的外顯子 20 融合 [E6a/b;A20]，占比為 40%）。

ALK 融合類型不同對藥物反應也是不同的。一項研究顯示 ALK 不同 EML4 變體亞型的患者，對不同代的 ALK 靶向藥物治療有不同的療效，最常見的 V1 和 V3 患者接受克唑替尼和 2 代 ALK 抑制劑，V1 患者獲益更大！

總結推薦

總的來說，筆者非常認可 NCCN 對洛拉替尼用于 ALK+晚期 NSCLC 一線推薦。雖然尚無強循證醫學證據的 III 期隨機對照試驗驗證，但真實世界的研究及 II 期臨床研究均已證明了洛拉替尼用于 ALK+晚期 NSCLC 的二線及以上療效，而且考慮到洛拉替尼上市時間較晚且前期未進醫保，國內相當一批 ALK+NSCLC 患者并沒有機會一線使用洛拉替尼，所以對于使用阿來替尼耐藥的 ALK+NSCLC 患者，筆者也非常推薦洛拉替尼作為阿來替尼耐藥后的二線藥物選擇。

對于一線用藥是選擇阿來替尼還是洛拉替尼，考慮到在 ALEX 研究中，阿來替尼對 EML4-ALK v1 變體達到了 90.9% 的整體反應率，但對 EML4-ALK v3 變體的反應率僅為 68.0%，因此阿來替尼至少對于 EML4-ALK V3 類型的患者療效是有所欠缺的。所以對于 EML4-ALK V3 類型突變，筆者更加推薦洛拉替尼作為一線用藥。另外，洛拉替尼是一種專門設計用于實現高水平的中樞神經系統 (CNS) 滲透的大環 ALK TKI，其對腦轉移治療更加突出，所以對于已腦轉移 ALK+NSCLC 患者，筆者也加推薦洛拉替尼作為一線用藥。

三代 ALK-TKI 勞拉替尼躋身國家醫保，ALK 靶向藥物如何選擇？

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